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RAS突变是许多癌症类型的基因驱动因素，包括结肠直肠癌(CRC)、胰腺导管腺癌(PDAC)、肺腺癌(LUAD)、非小细胞肺癌(NSCLC)、黑色素瘤和一些血液系统癌症的一些亚型。虽然这些肿瘤类型是由RAS突变驱动的，但RAS突变的亚型(KRAS、NRAS或HRAS)、密码子和频率都随组织类型而变化。

例如，大多数LUAD(32%)、PDAC(86%)和CRC(41%)由KRAS突变驱动，该突变主要发生在这些肿瘤类型的第12位密码子。相比之下，29%的黑素瘤是由NRAS突变引起的。与KRAS不同，这些突变发生在密码子61。

HRAS突变的频率低于KRAS或NRAS，但一系列头颈部鳞状细胞癌(HNSCC；和膀胱癌(6%)由发生在密码子12或61的HRAS突变驱动。基因工程小鼠模型(GEMMs)总结了在患者肿瘤中观察到的亚型和密码子突变偏好。KrasG12D在结肠上皮细胞中的表达可导致细胞过度增殖，而nras12d在结肠上皮细胞中的表达不影响细胞增殖。NrasQ61R在黑素细胞诱导的黑色素瘤中表达，但不表达NrasG12D。因此，针对RAS驱动的癌症的方法必须对应特定的亚型和特定的密码子突变。

KRAS基因使用不同的外显子4编码两个剪接变体，产生两个剪接，KRAS4A和KRAS4B。KRAS4A在C端也含有22或23个氨基酸，因此具有不同的翻译后修饰和膜定位。KRAS4B一直被认为是主要的异构体，因为它广泛存在于人类肿瘤中并高度表达。然而，最近发现KRAS4A在癌细胞系中广泛表达，其在结直肠癌中的表达水平与KRAS4B相当。KRAS4A在GEMMs中可有可无；外显子4A基因缺失的胚胎可以存活，而Kras的缺失导致胚胎死亡。

最近，Kras4B也被证明在小鼠中是可有可无的，这表明这两个亚型在发育过程中是功能冗余的。而Kras4A或Kras4B的缺失导致了对肺肿瘤形成的抵抗，表明肿瘤启动需要这两个亚型。这两种亚型也可能在肿瘤微环境中发挥特定作用。

KRAS4A的表达增加了对应激如缺氧的适应性，KRAS4B在干细胞和祖细胞中表达。肿瘤可以通过剪接适应在压力下表达KRAS4A。这些最近的研究补充了KRAS4A在肿瘤发生中的作用，改变了抑制KRAS的传统观点，因为现在也需要考虑KRAS4A。

RAS突变体的生化特性

小的GTP酶，如RAS，在GTP结合的非活性状态和GTP结合的活性状态之间循环。鸟苷交换因子，如SOS或Ras鸟苷释放蛋白，促进GDP向GTP的交换。为了促进GTP的水解，使Ras回到GDP，需要Ras的GAP，如神经纤维瘤蛋白(NF1)或p120GAP来介导GTP的水解。RAS密码子12、13和61的突变破坏了GTP介导的水解，使得这些突变体在GTP结合状态下持续积累。GTP结合的RAS激活下游效应途径以促进细胞增殖，最常见的是MAPK和PI3K途径。

不同RAS突变体的内在GTP酶活性和GDP-GTP交换比可能不同，这一实验结果可能为如何最好地靶向每个突变体提供了基础。例如，密码子12、13和61中的突变通常降低固有的GTP酶活性，除了KRAS-G12C，其显示出接近野生型的固有GTP酶活性，尽管其p120介导的水解速率降低。事实上，Shokat和他的同事们利用了KRAS- G12C独特的生物化学特性，并用共价抑制剂结合KRAS- G12C的GDP结合状态来靶向KRAS- G12C。

相比之下，KRAS-G13D比野生型RAS具有更高的内在交换活性，这表明其受GDP的束缚是短暂的。密码子13突变的KRAS对NF1 GAP介导的水解部分敏感，而密码子12或61突变的KRAS亚型对NF1不敏感。有趣的是，KRAS密码子13突变常与NF1突变共突变，进一步证明了肿瘤的进化压力。RAS突变类型之间的生化差异决定了RAS的核苷酸结合状态不同，因此等位基因特异性抑制剂最适合靶向RAS。