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慢性粒单核细胞白血病(CMML)是临床罕见的血液病,具有骨髓增生异常综合征(MDS)和骨髓增生性肿瘤(MPN)的双重特征。《慢性粒单核细胞白血病治疗进展》简述了异基因造血干细胞移植、去甲基化药物、抗肿瘤化疗在CMML治疗中的进展。本文将继续讨论目前正在研究的药物的治疗进展。
最近,许多针对CMML的实验性药物被开发出来(见下表)。但值得注意的是,这些药物的研究大多包括单一的直观体验和少数疗效有限的患者。
沙培他滨是一种具有独特机制的口服脱氧胞苷类似物。在一项单一机制研究中,两名CMML患者对药物的反应分别为2个月和3.3个月,并达到CR或骨髓CR。另一名AML患者也达到了CR,但血小板水平没有恢复正常。氯法拉滨是第二代核苷类似物,已经研究了氯法拉滨治疗MDS患者和少量CMML患者的疗效。氯法拉滨单药治疗可使2/6的CMML患者达到完全缓解。
CMML与血小板衍生生长因子受体基因重排(PDGFRB)有关。然而,PDGFRB的存在并不会导致所有患者对伊马替尼产生反应。Semaxanib是另一种多激酶抑制剂,研究证实,这种药物不会给CMML患者带来客观的反应。此外,沙利度胺及其衍生物来那度胺也用于治疗CMML,但疗效不是很好。
由于CMML细胞通常携带Ras基因的突变,Ras蛋白的活性增加,Ras激活途径也被视为潜在的治疗靶点。在一项多中心研究中,35名CMML患者接受了Lonafanib (FTI)治疗:200-300mg,每天两次。总有效率为29%,两名CMML-2患者达到完全缓解。此外,1期和2期试验还讨论了另一种FTI—— Tipifanil与去甲氧柔红霉素和阿糖胞苷一起治疗MDS的疗效。在一项2期研究中,17名患有CMML-1或CMML-2的患者接受了替匹芬尼治疗,剂量为300-600 mg,每天两次。结果显示3例患者达到完全缓解,中位生存期为14.5个月。尽管最常见的药物相关不良反应是骨髓抑制,但值得注意的是,一些CMML患者迅速出现白细胞增多。此外,该研究还探讨了MEK抑制剂对CMML患者的治疗作用。在一项1/2期研究中,曲美替尼对NRA或KRAS基因突变的CMML患者的总有效率为27%。因为药物的毒性是可以逆转的,所以患者更能耐受。
虽然IDH1和IDH2突变在CMML患者中并不常见,但目前正在探索针对这些突变的新药在治疗原发性AML和MDS进展性AML中的作用。
目前,免疫检查点抑制剂已作为一种新的治疗方案用于各种癌症的治疗,其中部分药物已被FDA批准用于治疗黑色素瘤、肺癌等实体瘤。PD-L1、PD-L2、PD-1和CTLA4在MDS和CMML过度表达,约34%的患者表达上调。因此,目前正在研究免疫检查点抑制剂联合氮胞苷治疗MDS和CMML的疗效。
目前,正在进行的新疗法和新的联合试验包括氮胞苷联合ruxolitinib和SL-401重组融合蛋白治疗高危CMML患者的疗效。此外,研究人员正在研究高三尖杉酯碱治疗低风险患者的疗效和vosaroxin治疗高风险患者的疗效。
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